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研讨院报道升麻素苷靶向髓系克制性细胞增效肿瘤免疫医治的药理机制与临床医治潜力


作者:tjab 工夫:2019-9-3


    骨髓泉源克制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是骨髓泉源的一群异质性细胞,包罗树突状细胞、巨噬细胞和(或)粒细胞的前体,具有明显克制免疫细胞应对的才能。MDSCs在肿瘤免疫逃逸中起紧张作用,是PD-1抗体等免疫反省点药物和CAR-T医治失败的次要缘由之一。深化理解肿瘤构造内浸润MDSCs的分子特性,并挑选和开辟克制MDSCs的小分子药物,对换节肿瘤免疫微情况正常化,增效肿瘤免疫医治的疗效具有紧张临床意义,也是抗肿瘤药物开辟的新偏向。
    克日,肿瘤免疫医治学会(SITC)会刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer(JITC)宣布了研讨院与南开大学药学院协作的研讨论文,标题为“Prim-O-glucosylcimifugin enhances the antitumour effect of PD-1 inhibition by targeting myeloid-derived suppressor cells”。该研讨经过卵白质组学和节点拓扑剖析,比拟了肿瘤模子小鼠PMN-MDSCs与正常小鼠PMN-MDSCs的节点卵白差别,应用分子对接和权重剖析法从自然中药单体库20000余个分子中停止了高通量挑选,进一步经过体外湿实行聚焦于中药升麻、防风中的次要活性身分“升麻素苷”。应用小鼠荷瘤模子验证升麻素苷可以无效地克制肿瘤小鼠中的PMN-MDSCs,进而克制肿瘤生长。应用代谢组学联合卵白组学研讨发明,升麻素苷经过克制PMN-MDSCs的Arg-1 和 iNOS 的表达克制精氨酸代谢和三羧酸循环(TCA 循环)进而克制 PMN-MDSCs 的增殖、 代谢和免疫克制才能。同时,升麻素苷并不影响T细胞自身的活性和功用。

    PMN-MDSCs是肿瘤微情况中克制T细胞功用的紧张缘由,其程度与浸润CD8+T细胞的数目呈负相干,同时也会克制PD-1抗体的结果。研讨标明,升麻素苷经过克制PMN-MDSCs可以明显地添加肿瘤构造内浸润CD8+T细胞的数目。对PD-1抗体呼应率比拟低的B16玄色素瘤模子和4T1乳腺癌模子有明显的增效作用,肿瘤克制率可从28%进步到68%,且呈剂量依赖性。平安性评价表现升麻素苷对次要脏器和骨髓不发生形状学和功用影响,具有肯定的成药潜力。
    升麻是中药“透疹药”的代表,具有透疹和升阳举陷的作用。风趣的是,PD-1抗体在临床抗肿瘤医治中一个紧张的起效标记便是患者发生皮疹,这提示升麻所发生的“透疹”结果能够与之存在机制上的相干性,有待深化的研讨。该任务为中药“透疹药”的药理研讨提供了新开辟,从自然药物中寻觅具有免疫调理作用的小分子对肿瘤免疫医治药物发明的具有肯定的意义。该项目也是我院研发平台基于中药单体新药开辟的系列任务之一,此前针对丹酚酸A、6-姜酚、芒柄花黄素、金丝桃苷、齐墩果酸、重楼皂苷I等一系列单体展开了药理学研讨、评价了靶点并停止相应衍生物的转化开辟。
    该研讨由欧洲杯核心网与南开大学药学院协作完成,结合培育硕士生高万丰为本文第一作者,硕士生张晓云、博士生杨文栋为配合第一作者。杨诚传授、孙涛副传授为配合通讯作者。
    全文链接:
https://jitc.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s40425-019-0676-z